Несмотря на широкую распространенность депрессивных расстройств и существенное влияние на здоровье популяции, разнообразные данные о патофизиологии страдания продолжают оставаться весьма ограниченными, том числе, например, в сравнении с объемом данных патогенеза по значимости мультифакторных состояний — ишемической болезни сердца или сахарного диабета 2 типа, как передает Интернет-издание для девушек и женщин от 14 до 35 лет
Причины здесь очевидны и едины для психических расстройств в целом: непосредственная регистрация патологических изменений со стороны головного мозга реально лишь в постмортальных условиях, а прижизненное проведение исследований методами нейровизуализации дает показатели косвенного характера.
В большинстве случаев речь при этом идет о выявлении участков активации коры больших полушарий, чего совершенно недостаточно для объяснения всего симптомокомплекса, в частности — депрессивных расстройств. Особняком здесь виделяются анимальные модели депрессии, для которых имеет мест ряд особенностей экстраполяции условий и интерпретации данных. Другим усложняющим обстоятельством является идиопатический характер возникновения депрессии, а представления об этиологии расстройства сводятся к существующему обширному перечню соответствующих факторов риска (но и однозначных причин!) в виде стрессовых событий эндокринной патологии (гипотиреоз, гипокортицизм), онкологических заболеваний (аденокарцинома поджелудочной железы, рак молочной железы) или побочных эффектов применения ряда лекарственны; средств (интерферон-а по поводу вирусного гепатита С). Генетически исследования, в свою очередь, не выявили четких наследственных детерминант («гена депрессии»), ни модификаторов риска, что впрочем, может быть связано с разнородностью депрессивных расстройств. И, наконец, собственно диагностика последних проводится на основе субъективных жалоб и суждений, в том числе — регистрируемых на протяжении длительного времени в медицинской документации. Здесь можно добавить и не редко проводимую модификацию первоначального диагноза депрессии в таковой биполярного расстройства при появлении в дальнейшем маниакального епизода.
Причины депрессии
В регуляции эмоций, удовольствия и исполнительных функций задействованы определенные участки и проводящие пути головне мозга, а дисфункция этих тесно взаимосвязаных «лимбических» участков связана с депресивными расстройствами и, в свою очередь действием антидепрессантных медикаментентозных агентов (рисунок). По имеющимся данным постмортальных и нейровизуализационных исследований, у больных депрессии имеет место сокращение объема серого вещества и плотности глии в области префронтальной коры и гиппокампа — участках, ответственных за когнитивные аспекты депрессии (ощущения никчемности и вины). Впрочем, не всегда удается достоверно установить зависимость всех этих явлений, так же как и исключить роль прочих сопутствующих заболеваний. Что касается нейровизуализации, то исследования методом функциональной магнитнорезонансной томографии и позитроно-эмиссионной томографии показали четкую корреляцию активности в области миндалевидного тела и подколенной поясной коры (Сg25, подобласть префронтальной коры) с дисфорическими эмоциональными явлениями: показатели активности нейронов возрастают при транзиторном унынии у здоровых добровольцев и оказываются стойко повышенными у страдающих депрессией с возвращением к нормальному уровню в результате лечения. Далее было показано, что глубокая стимуляция головного мозга (проводящие пути вокруг Сg25) вызывает стойкую ремиссию депрес —
сивной симптоматики у лиц с резистентной к терапии формой заболевания (неэффективность нескольких стандартных схем терапии).
Немедленный эффект улучшения достигался также и при глубокой стимуляции головного мозга в области прилежащего ядра причастного к формированию ощущения удовольствия в норме и гедонического дефицита — при депрессии.
Упомянутые выше структуры пребывают под выраженным моноаминергическим регуля-торным влиянием среднего мозга и мозгового ствола, а именно: допаминергической импульсации из вентральной тегментальной области (уеntral tegmental агеа), норадренергической нейромедиации от голубого пятна (1осиs соегuleus) и серотонинергических воздействий со стороны ядра шва (dorsal raрhe nucleus в периакведуктальном сером веществе). Кроме того, в процессе управления внимательностью/восприимчивостью и психической ориентированностью указанные нейромедиаторы модулируют характерные особенности эмоциональных стимулов. Имеются также сведения о роли отдельных ядер гипоталамуса в появлении нейровегетативных симптомов депрессии.
Теория о ведущей роли снижения функции моноаминергической системы нейромедиации при депрессии, получившая название моноаминовой, возникла на основе результатов клинических наблюдений (Вегtоn О., Nestler Е.J, 2006; Рittenger С., Duman R.S.,2008). Так, у двух структурно взаимно чужеродных медикаментозных агентов для лечения соматических (непсихических) заболеваний — ипрониазида и имипрамина — оказалось выраженное антидепрессантное действие, а позднее был выявлен их эффект усиления центральной серотониновой или норадреналиновой нейромедиации. В свою очередь, резерпин — «классический» гипотензивный агент, действующий путем истощения депо моноаминов — как оказалось, вызывает у некоторых больных симптомы депрессии. Так стала очевидной перспективность целенаправленной разработки фармацевтических продуктов, повышающих моноаминергическую активность посредством ослабления деградации медиаторов (прежде всего, ингибиторы моноаминоксидазы) или же подавления обратного захвата медиаторов нейронами (в частности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — СИОЗС). Здесь, все же, необходимо отметить, что хотя экспериментальное подавление моноаминергической активности головного мозга и сопровождается умеренным снижением настроения у больных депрессией, у лиц здоровых такие вмешательства не оказывают никакого влияния. Помимо эффекта повышения синаптической концентрации моноаминовых нейромедиаторов, антидепрессанты при длительном применении вызывают также и вторичные нейропластические изменения путем модификации процессов транскрипции и трансляции, задействованных в процессах пластичности нейронов. Среди прочего, рецепторы 5-ГTв (рецептор к серотонину — прим. ред.) взаимодействуют с кальций связывающим протеином р11, содержание которого возрастает при длительном применении СИОЗС и оказывается сниженным в гистологическом материале поясной коры при постмортальном исследовании улиц, страдавших депрессией. Избыточная же экспрессия белка р11 в условиях трансгенной экспериментальной модели обеспечивает формирование антидепрессантного фенотипа, так что индукция СИОЗС продукции кальцийсвязывающего протеина оказалась еще одним механизмом активации серотониновых рецепторов. Кроме этого, длительное применение антидепрессантов активирует фактор транскрипции СREB, который зависим от ряда серотониновых и прочих связанных со стимуляторным С-протеином рецепторов в гиппокампе.
Отдельного упоминания заслуживает существенная вариабельность эффективности антидепрессантов у разных пациентов. Здесь вероятна роль Р-гликопротеина, задействованного в процессе активного обратного транспорта ряда соединений (включая медикаментозные агенты) через гематоэнцефалический барьер в кровь. Так, у лабораторных мышей с дефицитом гена Р-гликопротеина субстратами последнего является ряд антидепрессантов, включая некоторые СИОЗС, в свете чего полиморфизм данного гена у человека вполне может отвечать за широту диапазона эффективности медикаментозной терапии депрессии.
Инф. newsland.com
